Cyclische peptiden: een opkomende kracht in de ontdekking van geneesmiddelen en therapeutische innovatie
News Details
Cyclische peptiden komen naar voren als een van de meest veelbelovende klassen van therapeutische middelen vanwege hun uitzonderlijke structurele stabiliteit, verbeterde celpermeabiliteit en sterke resistentie tegen proteolytische afbraak. Deze unieke eigenschappen plaatsen ze aan de vooravond van moderne peptidegeneesmiddelontwikkeling.
Kernvoordelen en marktpositie van cyclische peptiden
In vergelijking met traditionele lineaire peptiden vormen cyclische peptiden een gesloten ringstructuur door kop-tot-staart- of zijketen-cyclisatie. Deze stijve conformatie verbetert de selectiviteit en affiniteit van doelbinding, terwijl het de metabolische stabiliteit significant verhoogt door enzymatische afbraak te weerstaan.
Per mei 2024 maken cyclische peptiden 46% uit van de 105 goedgekeurde therapeutische peptiden wereldwijd, wat hun groeiende dominantie als mainstreamstrategie in peptidegeneesmiddelonderzoek benadrukt.
Diverse oorsprongen: van natuurlijke ontdekking tot rationeel ontwerp
Natuurlijke bronnen
Cyclische peptiden komen wijdverspreid in de natuur voor, waaronder:
- Planten: bv. SFTI-1 uit zonnebloemzaden
- Bacteriën: bv. Tyrocidine
- Mariene organismen: sponzen en cyanobacteriën
Opmerkelijk is dat cyclische peptiden geïsoleerd uit cyanobacteriën antibacteriële en antivirale activiteiten vertonen. Daarnaast hebben peptiden afgeleid van mariene schimmels zoals Simplicilliumtide K sterke activiteit getoond tegen HSV-1.
Nieuwe biosynthetische mechanismen
Een baanbrekende studie gepubliceerd in Nature Chemistry door een onderzoeksteam van de Shanghai Jiao Tong University onthulde dat pseudo-kinasen (bv. TvaE) in bacteriën rechtstreeks peptidcyclisatie kunnen katalyseren, waardoor thioether-verbindingsbruggen ontstaan.
Deze ontdekking uitdaagt het traditionele standpunt dat pseudo-kinasen geen katalytische functie hebben en opent nieuwe paden voor enzym-gemedieerde cyclische peptidsynthese.
Synthesetechnologieën: van tijdrovend naar snelle productie
Historisch gezien beperkte complexe synthese de schaalbaarheid van cyclische peptiden. Recentere innovaties transformeren echter het vakgebied:
Geautomatiseerde "moleculaire afdrukken"
Een team van de Zhejiang University ontwikkelde het CycloBot-platform, dat intelligente automatisering combineert met een diaminonicotenzuurkoppelaar.
- Verkort de synthesetijd van 4 dagen tot 27 minuten
- Bereikt opbrengsten tot 93%
- Maakt hoogdoorvoerscreening mogelijk
- Identificeerde antimicrobiële cyclische peptiden die ~100× krachtiger zijn dan penicilline
Enzymvrije biochemische productie
Een nieuwe enzymvrije aanpak maakt gebruik van cyanatie en intramoleculaire ammonolyse om naadloze cyclische peptiden (orbitiden) rechtstreeks uit recombinant of natuurlijke eiwitten te genereren.
Deze methode verlaagt de productiekosten aanzienlijk en breidt de toepassingen uit buiten farmaceutica naar landbouw en materiaalwetenschap.
Screenings- en ontdekkingsplatforms voor uitdagende doelwitten
mRNA-displaytechnologie
mRNA-display mogelijk maakt ultra-grote bibliotheken (tot 10¹⁵ varianten) voor hoogdoorvoerscreening.
Recent onderzoek gepubliceerd in Acta Pharmaceutica Sinica B demonstreerde de integratie van sulfonylfluoride-kopstukken in mRNA-display, wat leidde tot de ontdekking van kovalente cyclische peptiden die gericht zijn op Nectin-4. Deze werden verder ontwikkeld tot zeer effectieve peptide-geneesmiddelconjugaten (PDCs).
DNA-gecodeerde bibliotheken (DEL)
Een studie gepubliceerd in JACS Au door onderzoekers van het Shanghai Institute of Materia Medica bouwde een cyclische peptidebibliotheek van 100 miljoen verbindingen op.
Belangrijke bevindingen zijn:
- Enkele cyclisatiestrategieën kunnen valse positieven opleveren
- Cross-analyse met behulp van meerdere cyclisatiemethoden verbetert de screeningsnauwkeurigheid aanzienlijk
Uitbreidende toepassingen: van functionele tags tot kovalente geneesmiddelen
Affiniteittags
Cyclische peptiden kunnen functioneren als moleculaire tags die aan eiwitten worden gefuseerd, wat ondersteunt:
- Eiwitzuivering
- Intracellulaire aflevering (bv. celpenetrerende peptiden)
- Verhoogde biologische activiteit
Kovalente therapeutica
Met behulp van reacties zoals SuFEx (Sulfur Fluoride Exchange) kunnen cyclische peptiden onomkeerbare kovalente bindingen vormen met doelwit-eiwitten, waardoor zeer specifieke en duurzame therapeutische effecten mogelijk zijn.
Casestudy: Macrocyclische peptiden gericht op PD-1/PD-L1
BMS-986189 is een macrocyclische peptide-inhibitor van de PD-1/PD-L1-interactie, met een IC50 van 1,03 nM, wat sterke potentie in kankertherapie demonstreert.
- In preklinische studies (2 mg/kg, subcutaan, enkele dosis) remde het effectief de signalering in L2987-longkankerxenografts
- Behield de PD-L1-doelbinding tot 24 uur in PD-L1-positieve weefsels
Radiotracer-innovatie: [18F]BMS-986229
Met behulp van koper-gemedieerde clickchemie ontwikkelden onderzoekers [18F]BMS-986229, een PET-imagingtracer met picomolaire affiniteit voor PD-L1.
Belangrijke bevindingen zijn:
- Bindingsverhouding van 8:1 in PD-L1-positieve vs. negatieve tumoren
-
aandeel：
